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生化学講座 [分子医化学分野]

講座・教室からひとこと

生化学講座分子医化学分野では、生化学および免疫学の両面から生命現象の根幹にある分子メカニズムを明らかにし、その成果を疾患の理解と新しい治療法の開発へつなげることを目指しています。本講座では、免疫応答、炎症、自己免疫疾患に関わる分子の働きに着目し、基礎研究・臨床研究・創薬基盤研究を横断的に進めています。私たちは、学生・若手研究者の参加を歓迎するとともに、診療科や研究分野の垣根を越えた共同研究を大切にしています。共に学び、共に究め、部門を越えて新しい研究領域を創っていきましょう。

講座・教室の基本理念

本講座では、「新規生命現象の発見」「病態解明」「創薬」を研究活動の柱とし、生命現象を分子レベルで理解することを通じて、疾患の本質に迫る研究を進めています。特に、ダイオキシン受容体（AhR）による免疫制御機構、細胞外アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）による自己免疫・炎症応答の制御機構を中心に、基礎研究・臨床研究・創薬基盤研究を横断的に展開しています。
また、本講座では、次世代の医療人・研究者を育成する教育活動にも力を注いでいます。生化学関連教育では、生体分子の構造・性質・機能、タンパク質や酵素の働き、代謝、核酸・遺伝子の機能、遺伝子工学的手法などを学び、生命現象や疾患、薬物作用を分子レベルで理解する力を養います。
研究で得られた知見を教育へ還元し、教育で培われた科学的思考を研究へと発展させることで、医学・医療の進歩に貢献できる人材の育成を目指しています。

主な研究内容および診療内容

  ＜免疫領域＞

1）ダイオキシン受容体（AhR）による免疫応答制御機構の解明

ダイオキシン受容体（Aryl hydrocarbon receptor: AhR）は、環境応答に関わる分子として知られてきました　が、私たちは免疫系におけるAhRの重要性に着目し、その機能解析を進めてきました。そのきっかけとなった研究が、Th17細胞の分化制御機構に関する研究を通じて、AhRが免疫応答の調節に関与することを明らかにした発見です1)。
この発見を足掛かりとし、これまでに、AhRによるTh17細胞の分化制御、自然免疫応答の制御、免疫寛容性樹状細胞の誘導、関節リウマチ、ヒスタミン産生、リステリア感染、肝炎、腸炎など、多様な免疫・炎症応答におけるAhRの役割を解明してきました（図１）2)~8)。現在は、AhRやその関連因子による新たな免疫制御機構の解明にも取り組んでいます。

図１AhRと免疫応答

 

2）細胞外アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）と自己免疫・炎症疾患

　アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetase: aaRS）は、本来、特定のアミノ酸を対応するtRNAに結合させ、タンパク質合成に関わる酵素です。私たちは、このaaRSが細胞外に放出された際に、炎症や自己免疫応答を誘導する機能に注目しています。

関節リウマチ研究では、抗リウマチ薬であるブシラミンが複数のaaRSに結合すること、細胞外aaRSがTLR4を介して炎症性サイトカインを誘導すること、さらにTLR4依存的にPAD4の細胞外放出を促進することを発見しました（図２）9)。また、関節リウマチ患者の血清および滑液においてaaRS濃度が上昇していることを明らかにし、aaRSは関節リウマチにおける新たな治療標的および診断マーカーとして期待されています。 私たちが取り組んできたこの研究のように、既存薬の作用機序解明から出発し、基礎研究、臨床研究、創薬研究を横断するような発展型研究を目指しています。

 

図２細胞外aaRSと関節リウマチ

 

3）創薬基盤研究

私たちは、細胞外aaRSに対する新規治療薬の開発にも取り組んでいます。aaRSがどのように炎症応答や免疫応答を制御するのかを明らかにすることで、疾患の病態理解を深めるとともに、新しい治療標的の発見を目指しています。また、ダイオキシン受容体を標的とした治療薬の開発にも取り組んでおり、基礎研究で得られた知見を創薬基盤研究へと発展させることを目指しています。

 

【参考文献】

  1. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor regulates Stat1 activation and participates in the development of Th17 cells. Proc Natl Acad Sci USA 105: 9721-9726, 2008.
  2. Kimura A, Naka T, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor in combination with Stat1 regulates LPS-induced inflammatory responses. J Exp Med 206: 2027-2035, 2009.
  3. Nguyen NT, Kimura A, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates dendritic cell immunogenicity via a kynurenine-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 107: 19961-19966,2010.
  4. Nakahama T, Kimura A, Nguyen NT, Chinen I, Hanieh H, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor deficiency in T cells suppresses the development of collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 108: 14222-14227,2011.
  5. Masuda K, Kimura A, Hanieh H, Nguyen NT, Nakahama T, Chinen I, Otoyo Y, Murotani T, Yamatodani A, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates LPS-induced IL-6 production through suppression of histamine production in macrophages. Int Immunol 23: 637-645,2011.
  6. Abe H, Kimura A, Tsuruta S, Fukaya T, Sakaguchi R, Morita R, Sekiya T, Shichita T, Chayama K, Fujii-Kuriyama Y, Yoshimura A. Aryl hydrocarbon receptor plays protective roles in ConA-induced hepatic injury by both suppressing IFN-γ expression and inducing IL-22. Int Immunol 26: 129-137,2014.
  7. Kimura A, Abe H, Tsuruta S, Chiba S, Fujii-Kuriyama Y, Sekiya T, Morita R, Yoshimura A. Aryl hydrocarbon receptor protects against bacterial infection by promoting macrophage survival and reactive oxygen species production. Int Immunol 26: 209-220, 2014.
  8. Kimura A, Kitajima M, Nishida K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Fujii-Kuriyama Y, Sakamato S, Ito T, Handa H, Tanaka T, Yoshimura A, Suzuki H. NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. J Exp Med. 215: 2197-2209, 2018. doi: 10.1084/jem.20172024.
  9. Kimura A, Takagi T, Thamamongood T, Sakamoto S, Ito T, Seki I, Okamoto M, Aono H, Serada S, Naka T, Imataka H, Miyake K, Ueda T, Miyanokoshi M, Wakasugi K, Iwamoto N, Ohmagari N, Iguchi T, Nitta T, Takayanagi H, Yamashita H, Kaneko H, Tsuchiya H, Fujio K, Handa H, Suzuki H. Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD4.Ann Rheum Dis 82: 1153-1161, 2023.

 

＜生化学領域＞

1）へム生合成調節機構の解明

ヘムは、さまざまなタンパク質の機能に必要な分子であるだけでなく、遺伝子発現、糖代謝、概日リズムなど多様な生命現象の調節にも関わっています。私たちは、ヘム合成の律速酵素である5-アミノレブリン酸合成酵素（ALAS）に着目し、ALAS1およびALAS2の発現制御機構を解析しています。これにより、急性間欠性ポルフィリン症や遺伝性鉄芽球性貧血の病態理解と、新たな治療法の開発を目指しています。

2）ミトコンドリアの機能維持機構の解明

ミトコンドリアは、エネルギー産生に加え、ヘム生合成、鉄-硫黄クラスター合成、アポトーシス、活性酸素産生など多くの生命現象に関与しています。ミトコンドリア内でタンパク質品質管理を担うATP依存性プロテアーゼCLPXPおよびLONP1に着目し、それぞれがどのように役割分担してミトコンドリア機能を維持しているのかを明らかにしようとしています。

3）遺伝性鉄芽球性貧血の発症機構の解明と原因遺伝子の同定

鉄芽球性貧血は、骨髄に環状鉄芽球が出現することを特徴とする貧血症です。私たちは、次世代シーケンサー解析などを用いて、原因不明の先天性鉄芽球性貧血に関わる遺伝子の同定を進めています。また、ゲノム編集技術により疾患モデル細胞を作製し、発症機構の解明や治療薬開発に役立てることを目指しています。

4）酸化・単鎖切断DNA損傷の修復機構の解明

ゲノムDNAは、酸化や化学修飾、物理的切断などにより日々損傷を受けています。これらの損傷が適切に修復されない場合、細胞死、がん化、老化などにつながる可能性があります。私たちは、ヘムや鉄イオンが酸化ストレスを介してDNA損傷を引き起こす仕組みと、細胞がその損傷をどのように修復するのかを分子レベルで解明することを目指しています。