生化学講座 分子医化学分野

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• 主な研究
• 主な業績

講座概要

生化学講座分子医化学分野では、「新規生命現象の発見」「病態解明」「創薬」を研究活動の柱とし、生命現象を分子レベルで理解することを通じて、疾患の本質に迫る研究を進めています。特に、ダイオキシン受容体（AhR）による免疫制御機構、細胞外アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）による自己免疫・炎症応答の制御機構を中心に、基礎研究・臨床研究・創薬基盤研究を横断的に展開しています。

また、本講座では、次世代の医療人・研究者を育成する教育活動にも力を注いでいます。生化学関連教育では、生体分子の構造・性質・機能、タンパク質や酵素の働き、代謝、核酸・遺伝子の機能、遺伝子工学的手法などを学び、生命現象や疾患、薬物作用を分子レベルで理解する力を養います。 

研究で得られた知見を教育へ還元し、教育で培われた科学的思考を研究へと発展させることで、医学・医療の進歩に貢献できる人材の育成を目指しています。

教授挨拶

生化学講座分子医化学分野では、生化学および免疫学の両面から生命現象の根幹にある分子メカニズムを明らかにし、その成果を疾患の理解と新しい治療法の開発へつなげることを目指しています。本講座では、免疫応答、炎症、自己免疫疾患に関わる分子の働きに着目し、基礎研究・臨床研究・創薬基盤研究を横断的に進めています。私たちは、学生・若手研究者の参加を歓迎するとともに、診療科や研究分野の垣根を越えた共同研究を大切にしています。共に学び、共に究め、部門を越えて新しい研究領域を創っていきましょう。

講座スタッフ

教授	木村　彰宏	きむら　あきひろ
講師	金子　桐子	かねこ　きりこ
助教	鈴木　亘	すずき　こう
助教	高橋　隼一郎	たかはし　じゅんいちろう
派遣事務員	髙橋　牧子	たかはし　まきこ

講座における主たる研究テーマ

免疫領域

① ダイオキシン受容体（AhR）による免疫応答制御機構の解明

ダイオキシン受容体（Aryl hydrocarbon receptor: AhR）は、環境応答に関わる分子として知られてきましたが、私たちは免疫系におけるAhRの重要性に着目し、その機能解析を進めてきました。そのきっかけとなった研究が、Th17細胞の分化制御機構に関する研究を通じて、AhRが免疫応答の調節に関与することを明らかにした発見です¹⁾。 

この発見を足掛かりとし、これまでに、AhRによるTh17細胞の分化制御、自然免疫応答の制御、免疫寛容性樹状細胞の誘導、関節リウマチ、ヒスタミン産生、リステリア感染、肝炎、腸炎など、多様な免疫・炎症応答におけるAhRの役割を解明してきました（図１）^2)~8)。現在は、AhRやその関連因子による新たな免疫制御機構の解明にも取り組んでいます。

② 細胞外アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）と自己免疫・炎症疾患

アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetase: aaRS）は、本来、特定のアミノ酸を対応するtRNAに結合させ、タンパク質合成に関わる酵素です。私たちは、このaaRSが細胞外に放出された際に、炎症や自己免疫応答を誘導する機能に注目しています。 

関節リウマチ研究では、抗リウマチ薬であるブシラミンが複数のaaRSに結合すること、細胞外aaRSがTLR4を介して炎症性サイトカインを誘導すること、さらにTLR4依存的にPAD4の細胞外放出を促進することを発見しました（図２）⁹⁾。また、関節リウマチ患者の血清および滑液においてaaRS濃度が上昇していることを明らかにし、aaRSは関節リウマチにおける新たな治療標的および診断マーカーとして期待されています。 私たちが取り組んできたこの研究のように、既存薬の作用機序解明から出発し、基礎研究、臨床研究、創薬研究を横断するような発展型研究を目指しています。

③ 創薬基盤研究

私たちは、細胞外aaRSに対する新規治療薬の開発にも取り組んでいます。aaRSがどのように炎症応答や免疫応答を制御するのかを明らかにすることで、疾患の病態理解を深めるとともに、新しい治療標的の発見を目指しています。また、ダイオキシン受容体を標的とした治療薬の開発にも取り組んでおり、基礎研究で得られた知見を創薬基盤研究へと発展させることを目指しています。

【参考文献】

1. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor regulates Stat1 activation and participates in the development of Th17 cells. Proc Natl Acad Sci USA 105: 9721-9726, 2008.
2. Kimura A, Naka T, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor in combination with Stat1 regulates LPS-induced inflammatory responses. J Exp Med 206: 2027-2035, 2009.
3. Nguyen NT, Kimura A, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates dendritic cell immunogenicity via a kynurenine-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 107: 19961-19966, 2010.
4. Nakahama T, Kimura A, Nguyen NT, Chinen I, Hanieh H, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor deficiency in T cells suppresses the development of collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 108: 14222-14227, 2011.
5. Masuda K, Kimura A, Hanieh H, Nguyen NT, Nakahama T, Chinen I, Otoyo Y, Murotani T, Yamatodani A, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates LPS-induced IL-6 production through suppression of histamine production in macrophages. Int Immunol 23: 637-645, 2011.
6. Abe H, Kimura A, Tsuruta S, Fukaya T, Sakaguchi R, Morita R, Sekiya T, Shichita T, Chayama K, Fujii-Kuriyama Y, Yoshimura A. Aryl hydrocarbon receptor plays protective roles in ConA-induced hepatic injury by both suppressing IFN-γ expression and inducing IL-22. Int Immunol 26: 129-137, 2014.
7. Kimura A, Abe H, Tsuruta S, Chiba S, Fujii-Kuriyama Y, Sekiya T, Morita R, Yoshimura A. Aryl hydrocarbon receptor protects against bacterial infection by promoting macrophage survival and reactive oxygen species production. Int Immunol 26: 209-220, 2014.
8. Kimura A, Kitajima M, Nishida K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Fujii-Kuriyama Y, Sakamato S, Ito T, Handa H, Tanaka T, Yoshimura A, Suzuki H. NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. J Exp Med. 215: 2197-2209, 2018. doi: 10.1084/jem.20172024.
9. Kimura A, Takagi T, Thamamongood T, Sakamoto S, Ito T, Seki I, Okamoto M, Aono H, Serada S, Naka T, Imataka H, Miyake K, Ueda T, Miyanokoshi M, Wakasugi K, Iwamoto N, Ohmagari N, Iguchi T, Nitta T, Takayanagi H, Yamashita H, Kaneko H, Tsuchiya H, Fujio K, Handa H, Suzuki H. Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD4. Ann Rheum Dis 82: 1153-1161, 2023.

講座の主な業績

【令和５（2023）年度】

1. Kimura A, Takagi T, Thamamongood T, Sakamoto S, Ito T, Seki I, Okamoto M, Aono H, Serada S, Naka T, Imataka H, Miyake K, Ueda T, Miyanokoshi M, Wakasugi K, Iwamoto N, Ohmagari N, Iguchi T, Nitta T, Takayanagi H, Yamashita H, Kaneko H, Tsuchiya H, Fujio K, Handa H, Suzuki H. Extracellular aaRSs drive autoimmune and inflammatory responses in rheumatoid arthritis via the release of cytokines and PAD4. Ann Rheum Dis. 2023 82: 1153-1161.
2. CLPX regulates mitochondrial fatty acid beta-oxidation in liver cells. Suzuki K., Kubota Y., Kaneko K., Kamata C. C. and Furuyama K. J Biol Chem 2023 Vol. 299 Issue 10 Pages 105210 Accession Number: 37660922 DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105210
3. Erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase is stabilized by HSPA9 in mitochondrial matrix. Kamata C. C., Kubota Y. and Furuyama K. Journal of Iwate Medical Association 2023 Vol. 75 Issue 2 Pages 49-67 DOI: 10.24750/iwateishi.75.2_49

【令和３（2021）年度】

1. Nomura K, Kitagawa Y, Aihara M, Ohki Y, Furuyama K, Hirokawa T. Heme-dependent recognition of 5-aminolevulinate synthase by the human mitochondrial molecular chaperone ClpX. FEBS Lett. 2021 Dec;595(24):3019-3029. doi:10.1002/1873-3468.14214. Epub 2021 Nov 9. PMID: 34704252.

【令和2（2020）年度 以前】

1. Kimura A, Kitajima M, Nishida K, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Fujii-Kuriyama Y, Sakamato S, Ito T, Handa H, Tanaka T, Yoshimura A, Suzuki H. NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. J Exp Med. 2018 215: 2197-2209. doi: 10.1084/jem.20172024.
2. Kimura A, Abe H, Tsuruta S, Chiba S, Fujii-Kuriyama Y, Sekiya T, Morita R, Yoshimura A. Aryl hydrocarbon receptor protects against bacterial infection by promoting macrophage survival and reactive oxygen species production. Int Immunol 2014 26: 209-220.
3. Kimura A, Naka T, Nakahama T, Chinen I, Masuda K, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y,  Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor in combination with Stat1 regulates LPS-induced  inflammatory responses. J Exp Med 2009 206: 2027-2035.
4. Kimura A, Naka T, Nohara K, Fujii-Kuriyama Y, Kishimoto T. Aryl hydrocarbon receptor regulates Stat1 activation and participates in the development of Th17 cells. Proc Natl Acad  Sci USA 2008 105: 9721-9726.
5. Kimura A, Naka T, Kishimoto T. IL-6-dependent and -independent pathways in the development of interleukin 17-producing T helper cells. Proc Natl Acad Sci USA 2007 104: 12099-12104.
6. Kimura A, Naka T, Muta T, Takeuchi O, Akira S, Kawase I, Kishimoto T. Suppressor of cytokine signaling-1 selectively inhibits LPS-induced IL-6 production by regulating JAK-STAT. Proc Natl Acad Sci USA 2005 102: 17089-17094.